独特机理，多维获益 ——DPP-4抑制剂的作用机理

新型冠状病毒肺炎引发了严峻的疫情，对医疗秩序产生了冲击，也给患者的治疗带来了影响。糖尿病患者大多会遇到无法正常配药、方案调整等情况。同时，医院门诊停诊、限流也给糖尿病患者就诊带来了困难。为了更好地帮助糖尿病患者度过这一艰难时期，本文特别梳理了以二肽基肽酶-4抑制剂为代表的口服降糖药在临床的应用，为特殊时期2型糖尿病治疗提供新的思路。

DPP-4抑制剂作用机理独特

DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4活性来延缓胰升血糖素样肽-1降解，增加循环中活性GLP-1水平。GLP-1与胰岛β细胞膜上的GLP-1受体结合后，通过多种信号通路改善胰岛β细胞功能，促进其增殖，抑制其凋亡，增加胰岛β细胞的质量 1 。DPP-4抑制剂以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素释放，并降低胰高糖素水平，发挥降低糖化血红蛋白 、空腹血糖及餐后血糖的作用2。

图1 DPP-4 抑制剂作用机理

DPP-4抑制剂在指南中的地位不断攀升

随着DPP-4抑制剂临床应用的不断增加，其在指南中的地位也变得日益重要。

2017年中华医学会糖尿病分会制订的《中国2型糖尿病防治指南》推荐DPP-4抑制剂进入二联治疗主要路径3。

中国老年医学学会老年内分泌代谢分会制订的《中国老年2型糖尿病诊疗措施专家共识》推荐DPP-4抑制剂作为老年2型糖尿病的基础用药之一4。

2019年美国糖尿病学会制定的《糖尿病医学诊疗标准》推荐在二甲双胍单药治疗不达标时，未合并 动脉粥样硬化性心血管疾病或慢性肾病且要求低血糖风险最小化的人群，可加用DPP-4抑制剂或其他降糖药 5。

2019年欧洲心脏病学会和欧洲糖尿病研究学会发布的《糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南》推荐二甲双胍单药治疗不达标时，加用DPP-4抑制剂或其他降糖药物7 。

DPP-4抑制剂的临床应用

DPP-4抑制剂既可降低餐后血糖，又可降低空腹血糖。多项临床研究显示，去除安慰剂效应后DPP-4抑制剂约能使空腹血糖降低0.5~1.0 mmol/L，餐后2h血糖降低2.0~3.0mmol/L。去除安慰剂效应后，DPP-4抑制剂约能使 HbA 1c降低0.5%~0.9%，平均降低0.7%，视基线HbA1c水平而定。基线HbA 1c水平越高，DPP-4抑制剂降低血糖和HbA1c的绝对幅度越大8。一项对83项在2型糖尿病患者中比较DPP-4抑制剂与对照药物疗效的随机对照研究进行荟萃9分析显示：利格列汀与其它DPP-4抑制剂的降糖疗效一致。

图2 五种DPP-4抑制剂的疗效荟萃分析

有研究显示，DPP-4抑制剂可能还有降糖外获益，如改善胰岛β细胞功能、促进伤口愈合、减少骨折风险 8。

DPP-4抑制剂可单药治疗2型糖尿病，也可与其他降糖药联合使用。DPP-4抑制剂与其他降糖药联合治疗时疗效与单药治疗时相当，其最常联合的降糖药是二甲双胍，其次是磺脲类、噻唑烷二酮类及胰岛素。DPP-4抑制剂还可与两种其他降糖药联合应用，组成三联治疗 8。

DPP-4抑制剂中的佼佼者——利格列汀

利格列汀作为DPP-4抑制剂重要一员，其降糖疗效确切，低血糖事件少以及长期心肾安全性得到了多项研究证实。 一项汇总分析10纳入了三个为期24周、平行、随机、安慰剂对照III期临床研究，综合分析后结果显示：在24周后，利格列汀组患者的HbA1c基线下降幅度为1.2%，相对于安慰剂组的0.4%降低了0.8%，充分证明利格列汀的降糖效果。

图3 利格列汀与安慰剂HbA1c 变化

在CAROLINA 研究11中，将利格列汀“优质达标”的目标设定为HbA1c≤7.0%、无需降糖补救治疗、体重增加≤2%和未发生中度/严重低血糖事件。结果显示，利格列汀“优质达标”比例相对于格列美脲显著增高，更多接受利格列汀的患者实现优质达标。

图4 利格列汀与格列美脲优质达标分析

此外，利格列汀组用药剂量为5mg/d，无需调整剂量；格列美脲组用药剂量为1-4mg/d ，需要剂量调整，研究期间平均剂量为mg/d，有66%的患者用到了最高剂量4mg。

图5 利格列汀与格列美脲疗效和剂量变化

除更多患者实现优质达标外，利格列汀低血糖事件发生风险也明显低于格列美脲。CAROLINA研究 12证明：与接受格列美脲治疗的患者相比，使用利格列汀治疗的患者，不同程度低血糖事件的发生率均大幅度明显降低。

图6 利格列汀与格列美脲发生低血糖事件比较

此外，利格列汀仅有5%通过肾脏排泄，仅10%通过肝脏代谢且代谢产物无药理活性 13。因此，利格列汀在轻、中、重度肝／肾功能不全患者中均可使用，且无需调整剂量8。

文章来源：《国际药学研究杂志》 网址: http://www.gjyxyjzz.cn/zonghexinwen/2020/1009/351.html